内皮抑素是作用最强、实验效果最好的肿瘤血管生成抑制剂，近年来倍受关注，在美国已进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，并有可能成为新一代抗肿瘤药物。内皮抑素对血管内皮细胞的抑制作用 内皮抑素能特异性抑制血管内皮细胞在bFGF 诱导下的增殖,抑制内皮细胞的迁移,诱导内皮细胞凋亡,但对非内皮细胞,如平滑肌细胞、3T3 成纤维细胞、Lewis 肺癌细胞等均无抑制作用。Kim等研究也证明,内皮抑素能抑制人脐静脉内皮细胞穿透人工基底膜的能力,且与抑制效果呈剂量依赖关系。
血管内皮抑素的特点是什么?
内皮抑素是1997 年O’Reilly 等从培养的小鼠内皮细胞瘤( EOMA) 上清中分离纯化的一种内源性血管生成抑制剂,为20 kd 分子量蛋白质。氨基酸序列分析显示:内皮抑素为胶原18 分子C 末端部分,共184 个氨基酸。内皮抑素是胶原18 的降解产物,降解过程至少包括两步酶解,参与酶解的可能有弹性蛋白酶、组织蛋白酶L和基质金属蛋白酶[2] 。进一步晶体结构分析发现:内皮抑素结构表面有一由11 个精氨酸残基组成的碱性区域,为肝素结合位点,这解释了内皮抑素对肝素的高亲和力特性,也可能是通过该区域与血管生成因子竞争结合肝素,起到抑制血管生成作用。但也有研究表明内皮抑素与血管壁的结合不依赖于肝素结合位点,且与FGF - 2 无竞争性抑制作用[3] 。此外,在内皮抑素序列中发现由其N 端第1 ,3 ,11 位3 个组氨酸及第76 位的天冬氨酸残基组成的锌离子结合位点,锌与内皮抑素的N 端环绕形成一个二聚体结构。最初认为内皮抑素与锌离子结合对其抗血管生成活性很重要,但后来通过基因修饰方法去除锌离子结合位点的研究表明,内皮抑素抑制内皮细胞的迁移及肿瘤的生长并不依赖锌离子结合位点。
